M.Ö. 4 binden itibaren zamanımıza kadar her devrin çeşitli kültür ve tarihi vesikalarını bünyesinde toplayan Hatay'da ilk kez 1932 yıllarında bilimsel kazılara başlanmıştır. Çalışmaların henüz ilk yıllarında bulunan çok sayıdaki eserlerden dolayı, Fransız idaresinde bulunan Hatay'da görevli, Antikiteler Müfettişi M. Prost'un isteğiyle Antakya'da bir müze kurulmasına karar verilmiştir. Günün modern müzecilik anlayışına uygun olarak hazırlanan plan 1934 yılında uygulanmıştır. 1939 yılında inşaatı tamamlanan müzede, üç ayrı bilimsel kazıda bulunan eserler yer almaktadır.

1- Chicago Oriental Institute 1933-1938 yılları arasında Amik Ovası'nda Cüdeyde, Dehep, Çatalhöyük ve Tainat'ta çalışmıştır.

2- British Museum namına Sir Leonard Wolley 1936'da Samandağı'nın El-Mina Mevkii'nde, 1937'den 1948 senesine kadar aralıklarla Aççana Höyüğü'nde hafriyat yapmıştır.

3- Princeton Üniversitesi de Antakya civarında araştırma kazıları yapmıştır. Müzenin esas zenginliğini temin eden mozaikleri çıkaran bu heyettir.

1939 senesinde, Hatay ana vatana ilhak edildiğinde, müze binası tamamlanmış, kazılarla ve muhtelif yollarla elde edilen eserler de depo edilmiş bulunuyordu. Bu tarihten itibaren eserlerin tanzimi dokuz senede tamamlanmış ve 23 Temmuz 1948 yılında Hatay'ın kurtuluş bayramında ziyarete açılmıştır.

Bünyesinde bulundurduğu çeşitli eserlerin yanında, bilhassa zengin mozaik koleksiyonu ile de ilgi görmektedir. 1969 yılında başlayan ek inşaat 1973 yılı sonunda tamamlanmış ve yeni baştan yapılan teşhir ve tanzimden sonra, hizmete girmiştir. Böylece teşhir salonlarının sayısı beşten sekize çıkarılmış; Hitit ve Asur taş eserlerini, küçük eserleri, altın eserleri ayrı ayrı sergileme olanağına kavuşulmuştur.